Cuidados nos doentes co-infectados por VIH e Vírus da Hepatite C: actualização 2007 das recomendações do Painel Internacional HCV-HIV

A co-infecção por VHC e VIH constitui uma preocupação actual, no contexto da infecção por VIH/SIDA, pela prevalência e progressão da patologia.
As guidelines do HCV-HIV International Panel actualizam as recomendações no contexto da abordagem dos doentes co-infectados.

A Infecção crónica por Vírus da Hepatite C (VHC) constitui presentemente uma das comorbilidades com maior relevância clínica, entre a população infectada por VIH; de uma forma geral, afecta um terço dos indivíduos infectados por VIH.

A progressão para doença hepática de fase terminal ocorre mais rapidamente em doentes co-infectados e a cirrose descompensada constitui uma das principais causas de hospitalização e mortalidade nesta população. Para além disso, o risco de hepatotoxicidade associado à utilização de anti-retrovíricos encontra-se aumentado em indivíduos com infecção por VHC.

Assim, a abordagem da Hepatite C crónica em indivíduos infectados por VIH é actualmente considerada uma prioridade.

Estas guidelines do HCV-HIV International Panel constituem uma actualização das recomendações clínicas nesta área, e estão estruturadas em onze categorias:

·          Abordagem de doentes com níveis de aminotransferases persistentemente normais;

·          Avaliação da fibrose hepática: quando e como;

·          Preditores da resposta à terapêutica anti-VHC em doentes co-infectados;

·          Doses óptimas de interferão peguilado (pegIFN) e ribavirina (RBV);

·          Duração óptima da terapêutica anti-VHC;

·          Tratamento em não-respondedores e/ou recidivas;

·          Cuidados nos doentes com doença hepática terminal;

·          Tratamento da infecção aguda por VHC em indivíduos infectados por VIH;

·         Abordagem de doentes com múltiplos vírus da Hepatite;

·          Interacções entre a medicação do VHC e anti-retrovíricos;

·          Hepatotoxicidade de anti-retrovíricos.

Fonte: Soriano V, et al: Care of coinfected with HIV and hepatitis C vírus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel. AIDS 2007, 21:1073-1089.

Abordagem de doentes com níveis de aminotransferases persistentemente normais

A definição exacta de normalização persistente das aminotransferases não se encontra bem estabelecida em doentes com infecção crónica por VHC. São frequentes as flutuações da AST/ALT no contexto da doença hepática associada à infecção por VHC. Assim, propõe-se uma definição com base na demonstração de níveis normais de ALT em pelo menos 3 testes consecutivos, separados por pelo menos 2 meses cada um, ao longo de um período de 12 meses.

Geralmente, o grau de elevação das aminotransferases reflecte a extensão da inflamação hepática. Até à data, realizaram-se poucos estudos em doentes co-infectados com níveis normais de ALT. Apenas 7-9% desta população apresentam níveis persistentemente normais de enzimas hepáticas. A exposição aos anti-retrovíricos, abuso do álcool e outras situações explicam, em certa medida, a taxa inferior de níveis normais de ALT em doentes seropositivos para VIH com infecção crónica por VHC. Por outro lado, tem sido reportada fibrose hepática em 25 – 40% dos doentes co-infectados com níveis normais de ALT, uma prevalência superior aos 10 – 30% reportados em indivíduos mono-infectados por VHC.

Dado que menos de 15% dos indivíduos mono-infectados por VHC sem fibrose hepática ou com doença mínima progridem para cirrose num período de 15 anos, e a maioria dos doentes com níveis de ALT normais apenas apresentam doença hepática ligeira, estes indivíduos não têm sido indicados para efectuar terapêutica anti-VHC. Para além disso, têm sido descritas oscilações da actividade da ALT e baixas respostas ao tratamento em doentes com níveis de ALT normais em tratamento com IFN (Interferão), desencorajando ainda mais este tratamento. No entanto, estudos recentes em doentes mono-infectados têm alertado para a elevada progressão da fibrose hepática em doentes com infecção crónica por VHC e para a obtenção de respostas semelhantes para o tratamento com pegIFN (Interferão peguilado) e ribavirina (RBV), em doentes com níveis de aminotransferases normais ou elevados.

Recomendação:

Dado que a prevalência e a progressão para fibrose hepática avançada em doentes com níveis de ALT normais é superior em doentes infectados por VIH, estes doentes devem ser indicados para a terapêutica anti-VHC. O tratamento deverá ser recomendado com base na motivação do doente, duração da doença, estádio da fibrose e perfil virológico, independentemente dos níveis de ALT.

Avaliação da fibrose hepática: quando e como?

A extensão da fibrose hepática é o melhor factor de prognóstico da progressão da doença em indivíduos com infecção crónica por VHC, sendo assim um importante factor a considerar antes do início da terapêutica do VHC.

A biopsia hepática tem sido a única metodologia de avaliação da fibrose hepática, apresentando a vantagem de permitir informações adicionais sobre outros aspectos histológicos relevantes, como a necroinflamação e a esteatose. No entanto, as limitações da biopsia hepática – designadamente no que se refere à natureza invasiva deste procedimento, dificuldade de recolha de amostra representativa, dada a heterogeneidade do tecido, baixa aceitação pelos doentes e custo elevado – conduziu ao desenvolvimento de outras metodologias para avaliação do estadiamento da fibrose hepática.

Os métodos não-invasivos de avaliação da fibrose hepática dividem-se em duas grandes categorias: 1) técnicas de imagiologia, como a elastometria (FibroScan); 2) marcadores bioquímicos serológicos (Fibrotest, APRI, SHASTA, FIB-4, Forn’s index, etc). Estes indicadores são geralmente úteis na discriminação entre ausência de fibrose e fibrose avançada, embora sejam menos exactos na distinção de estádios de fibrose intermédios; assim, o seu valor preditivo é melhor na fibrose hepática avançada e na cirrose.

Os marcadores serológicos de fibrose são geralmente menos fiáveis em doentes co-infectados, dada a natureza inflamatória da infecção por VIH e/ou a habitual prescrição de fármacos potencialmente interferentes (elevações da bilirrubina na terapêutica com atazanavir, alterações da g-GT com INNTRs e elevação do colesterol com os IPs). Por outro lado, o estadiamento por elastometria é mais fiável nestes casos, com um elevado valor preditivo, demora cerca de 10 minutos, pode ser repetida periodicamente e constitui uma metodologia mais económica.

A informação necessária sobre fibrose hepática na infecção crónica por VHC restringe-se à essencial para dividir os doentes em grupos, consoante apresentam ou não fibrose hepática, sendo que estes últimos não necessitam de tratamento imediato. Assim, a distinção dos estádios histopatológicos da fibrose hepática com base na biopsia hepática não é considerada necessária, permitindo contornar as limitações referidas, e ainda as associadas à variabilidade intra e interpessoal.

Recomendação:

A informação sobre o estádio da fibrose hepática é importante para a decisão terapêutica nos doentes co-infectados. No entanto, não é fundamental a realização de biopsia hepática, dado que a combinação dos métodos não-invasivos permite uma previsão, com precisão, da fibrose hepática na maioria dos doentes.

Preditores da resposta à terapêutica anti-VHC em doentes co-infectados

Os níveis plasmáticos de ARN do VHC e o genótipo do VHC são os principais preditores de resposta virológica sustentada ao pegIFN-RBV em co-infectados, assim como em doentes monoinfectados por VHC.

Podem ser considerados outros factores com valor preditivo, de um melhor resultado do tratamento, relacionados com o hospedeiro (idade jovem, etnia não-negra, índice de massa corporal inferior, ausência de resistência à insulina), com o estado da infecção por VHC (elevação da ALT, fibrose hepática não-avançada) e com o tratamento (doses óptimas de pegIFN e/ou RBV, duração suficiente do tratamento, boa adesão). Para além disso, também factores relacionados com a infecção por VIH podem ter este valor preditivo (contagem de células CD4 elevadas, carga viral baixa).

A cinética da carga viral do VHC em resposta ao tratamento com pegIFN-RBV constitui um indicador fiável da eficácia do tratamento. A resposta virológica precoce à terapêutica (declínio >2 logUI/ml do ARN de VHC às 12 semanas de tratamento) divide os doentes em sensíveis e refractários ao tratamento. A proporção de doentes sem redução significativa da virémia no primeiro mês de tratamento anti-VHC é superior nos doentes co-infectados (30% vs 20% nos doentes monoinfectados), assim como os níveis de ARN do VHC em baseline são superiores em doentes co-infectados, contribuindo para a justificação do facto de que estes doentes atinjam carga viral indetectável às 4 semanas de tratamento menos frequentemente. Os doentes co-infectados apresentam ainda um declínio mais lento do VHC em resultado do tratamento, o que pode ser ultrapassado com recurso a doses superiores de RBV. A regra de interrupção do tratamento às 12 semanas para os doentes não-respondedores, em que não se verifica um declínio >2 logUI/ml do ARN do VHC às 12 semanas de tratamento, mantém-se para os doentes co-infectados, evitando assim efeitos adversos e custos adicionais.

Recomendação:

É possível prever a resposta virológica sustentada com base em resultados negativos do ARN do VHC à 4º semana de tratamento. Por outro lado, uma redução <2 logUI/ml do ARN do VHC às 12 semanas ou presença de virémia detectável são preditores de perda da resposta virológica sustentada; neste sentido, estes doentes devem ser aconselhados a interromper precocemente a terapêutica anti-VHC.

Doses óptimas de interferão peguilado e ribavirina

A exposição adequada à RBV é crucial para maximizar a resposta à terapêutica anti-VHC. A definição da dose ajustada ao peso parece ser capaz de equilibrar uma elevada eficácia e uma redução da toxicidade dos fármacos, designadamente da anemia.

Neste sentido, a utilização de doses fixas de RBV (800 mg/dia) na maioria dos ensaios clínicos realizados em doentes co-infectados poderá explicar a menor resposta virológica sustentada nestes doentes. A utilização de doses superiores de RBV (1000 – 1200 mg/dia) no estudo PRESCO confirmou uma maior taxa de resposta virológica sustentada.

A anemia é o principal inconveniente do aumento da dose de RBV, podendo obrigar a uma redução da dose do fármaco e, consequentemente colocando em risco a resposta virológica mantida, especialmente se essa redução for efectuada nas primeiras semanas de tratamento. A utilização de zidovudina concomitantemente com pegIFN-RBV aumenta significativamente o risco de desenvolvimento de anemia grave. Assim, sempre que possível, a zidovudina deve ser evitada, sendo recomendada a utilização de eritropoietina em doentes em tratamento com pegIFN-RBV que desenvolvem anemia, de forma a evitar reduções da dose de anemia.

Ainda não existem dados conclusivos sobre o benefício associado à utilização de doses superiores de pegIFN, embora existam estudos que sugerem que os doentes co-infectados podem beneficiar deste aumento de dose.

Recomendação:

O tratamento padrão da infecção crónica por VHC em indivíduos seropositivos para VIH deve ser pegIFN em doses convencionais mais RBV, ajustada ao peso corporal (1000 mg/dia se <75 kg e 1200 mg/dia se >75 kg).

Duração óptima da terapêutica anti-VHC

Estudos recentes têm questionado a necessidade dos doentes co-infectados, ao contrário dos mono-infectados por VHC, não poderem interromper precocemente o tratamento, em situação de resposta virológica rápida (que corresponde a carga viral do VHC indetectável às 4 semanas).

Alguns estudos revelaram que os doentes infectados pelo genótipo 2 ou 3 de VHC com carga viral indetectável às 4 semanas podem interromper com segurança o tratamento às 24 semanas, com risco mínimo de recidiva; de igual forma, também o estudo APRICOT (co-infecção VIH/VHC demonstrou que doentes infectados pelo genótipo 1 de VHC com resposta virológica rápida apresentam elevadas taxas de resposta virológica sustentada, sem recidivas, sugerindo que os doentes co-infectados também podem beneficiar destes períodos reduzidos de tratamento. São necessários mais estudos para clarificar este aspecto, sendo que provavelmente o tratamento prolongado apenas é necessário em doentes com elevada carga viral de VHC em baseline e/ou fibrose hepática avançada.

Em alguns doentes com resposta virológica lenta, o prolongamento da duração do tratamento poderá contribuir para alcançar a resposta virológica sustentada, como acontece nos doentes infectados pelo genótipo 1 ou 4 de VHC com declínio >2 logUI/ml do ARN do VHC às 12 semanas e carga viral indetectável às 24 semanas, cujo tratamento é prolongado até às 72 semanas. Nestes doentes, porém, a principal preocupação é a adesão ao tratamento, designadamente nos doentes co-infectados, dado o impacto negativo que a sua medicação pode ter nos resultados obtidos.

Consulte o esquema ilustrativo sobre a duração óptima da terapêutica anti-VHC, em doentes co-infectados por VHC/VIH, no ficheiro disponível no final deste artigo.

Recomendação:

O tratamento convencional da infecção por VHC em indivíduos infectados por VIH deverá ser pegIFN mais RBV, ajustada ao peso corporal, durante 48 semanas. Doentes infectados com o genótipo 2 ou 3 de VHC e com resposta virológica rápida podem beneficiar de períodos de tratamento menores (24 semanas). Pelo contrário, doentes infectados pelo genótipo 1 ou 4 de VHC com resposta virológica lenta poderão beneficiar de uma extensão do período de tratamento (60-72 semanas).

Tratamento em não-respondedores e/ou recidivas

Doentes com falência em terapêuticas anteriores subóptimas (isto é, com curta duração, baixas doses de RBV, monoterapêutica com IFN), que interromperam precocemente o tratamento devido ao desenvolvimento de efeitos adversos ou que apresentaram uma fraca aderência ao tratamento, não são, em rigor, falências (virológicas) terapêuticas, devendo ser considerados doentes experimentados no tratamento. Estes doentes devem ser tratados de acordo com os princípios actuais na co-infecção, dado que os dados disponíveis indicam que doentes com falência num primeiro regime sub-óptimo podem atingir taxas de resposta virológica sustentada aceitáveis, embora inferiores às encontradas nos doentes naïfs ao tratamento.

A eficácia do “retratamento” com pegIFN-RBV depende de se tratar de doentes não-respondedores ou recidivas, sendo que os resultados são, geralmente, melhores neste último caso.

Os não-respondedores são doentes aderentes à terapêutica, que receberam um regime de tratamento com pegIFN-RBV óptimo, com dose de RBV ajustada ao peso, e não atingiram resposta virológica precoce (declínio >2 logUI/ml do ARN do VHC às 12 semanas) ou carga viral indetectável às 24 semanas. As recidivas são casos de doentes que sofrem uma subida do VHC após interrupção de um regime completo de tratamento. O “retratamento” raramente permite que a resposta virológica sustentada seja atingida, embora a extensão do tratamento e/ou a utilização de doses superiores às recomendadas possa melhorar ligeiramente as taxas de resposta, sendo que a resposta virológica precoce raramente será superior a 20%.

Quando não é possível atingir a resposta virológica precoce, o objectivo terapêutico pode ser redefinido para impedir ou retardar a progressão da doença hepática, dado que a fibrose hepática melhora em 35-43% dos doentes co-infectados, apesar de não se atingir a resposta virológica precoce. Esta melhoria constitui o fundamento para se avaliar se a terapêutica com pegIFN isoladamente pode contribuir para atenuar a deterioração da doença hepática, quando a erradicação do VHC não é possível. No entanto, é fundamental manter presentes algumas preocupações nestes estudos, designadamente se se verifica declínio das células CD4, se os vastos efeitos imunológicos do IFN podem ser prejudiciais nestes doentes em tratamento prolongado, assim como algumas considerações acerca dos efeitos adversos e qualidade de vida associados a este tratamento, que vão limitar a utilização prolongada do IFN nestes doentes.

O desenvolvimento de novos fármacos antivíricos para o VHC é urgente, particularmente para o grupo dos doentes co-infectados que se caracteriza pela sua dimensão e rápido crescimento, e em que a progressão rápida da doença hepática contribui para a diminuição da sua esperança de vida. Na tabela seguinte estão referidos os principais fármacos anti-VHC em desenvolvimento clínico.

Recomendação:

Os doentes não-respondedores e doentes recidivantes a anteriores tratamentos anti-VHC constituem uma população heterogénea, pelo que a sua abordagem terapêutica deve ser individualizada.

Cuidados nos doentes com doença hepática terminal

A abordagem dos doentes co-infectados com cirrose hepática avançada é complexa. Os doentes devem ser avaliados quanto ao estádio da doença hepática e complicações relacionadas com a doença hepática, como a hipertensão portal, encefalopatia, ascite e carcinoma hepatocelular.

Devido ao aumento do risco de desenvolvimento de complicações com risco de vida durante a terapêutica com pegIFN-RBV, os indivíduos com doença hepática descompensada não são geralmente candidatos para tratamento, excepto se existe acesso facilitado para a realização de transplante ortotópico de fígado.

A terapêutica anti-retrovírica pode melhorar significativamente os resultados a curto e médio prazo em doentes seropositivos para VIH com descompensação hepática, pelo que a HAART não deve deixar de ser recomendada. No entanto, o tratamento efectivo da infecção por VIH em indivíduos com cirrose avançada pode ser dificultado devido a alterações do metabolismo hepático dos anti-retrovíricos e risco de lesão hepática induzida por fármacos.

Presentemente, o transplante ortotópico de fígado é a principal opção de tratamento nos doentes co-infectados elegíveis, com índice de Child-Pugh B ou C. No entanto, enquanto as taxas de sobrevivência estimadas, para os doentes infectados por VHC, ao fim de 1, 2 e 3 anos, são 87%, 81% e 75%, respectivamente, nos doentes co-infectados são de 80%, 57% e 57%, respectivamente. Os factores associados a esta menor sobrevivência pós-transplante dos doentes co-infectados parecem ser intolerância à HAART, contagens de CD4 <200 céls/mm³, ARN do VIH detectável no plasma e infecção por VHC.

Recomendação:

A infecção por VIH não deve mais ser considerada uma contra-indicação para o transplante ortotópico de fígado. No entanto, os doentes co-infectados apresentam complicações pós-transplante particulares e altamente complexas, incluindo infecção por VHC recorrente com progressão rápida e interacções farmacológicas (principalmente entre imunossupressores e inibidores da protease). Assim, o transplante ortotópico de fígado nesta população deve ser reservado a centros de transplante com experiência com estes doentes, onde exista uma equipa multidisciplinar de cirurgiões, hepatologistas, farmacologistas e infecciologistas.

Tratamento da infecção aguda por VHC em indivíduos infectados por VIH

Cerca de 25-30% dos doentes não infectados por VIH com infecção aguda por VHC apresentam uma eliminação viral espontânea durante as primeiras 12 semanas após exposição inicial. No entanto, os doentes com VIH desenvolvem mais frequentemente infecção crónica por VHC. Assim, a intervenção terapêutica precoce na infecção aguda por VHC é particularmente indicada nestes doentes, apesar de o tratamento não dever ser iniciado nas primeiras 12 semanas após a exposição estimada, de forma a excluir a eliminação espontânea do VHC.

O tratamento da infecção aguda por VHC em doentes seropositivos para VIH parece estar associado a um taxa de cura inferior, comparativamente a doentes mono-infectados. Dado que a actividade antivírica do IFN pode ser mediada pela rede de citocinas, alterações do foro imunológico no contexto da infecção por VIH podem influenciar negativamente a eficácia do IFN.

No entanto, as taxas de eliminação do VHC obtidas em doentes infectados por VIH tratados na fase aguda da infecção são muito superiores (até 80%) que na fase crónica. Os genótipos 2 e 3 do VHC respondem melhor que os genótipos 1 e 4. Níveis de ALT mais elevados durante a infecção aguda e uma eliminação viral rápida indicam maior probabilidade de resposta virológica sustentada. Pelo contrário, a idade do doente, contagem de CD4, carga viral do VIH ou VHC e presença de sintomas de infecção parecem não influenciar a resposta ao tratamento.

Nesta fase desconhece-se se a adição de RBV ao pegIFN apresenta alguma vantagem no tratamento da infecção aguda por VHC nestes indivíduos. No entanto, dado o pior prognóstico da infecção por VHC nos doentes co-infectados, parece conveniente o tratamento com RBV, para assegurar a eliminação máxima do VHC. Tal como nos doentes seronegativos para VIH, é recomendada uma duração de tratamento de 24 semanas para a infecção aguda por VHC nos doentes co-infectados.

Recomendação:

A infecção aguda por VHC em doentes infectados por VIH deve ser tratada durante 24 semanas com uma combinação de pegIFN e RBV ajustada ao peso.

 Abordagem de doentes com múltiplos vírus a Hepatite

A definição exacta de normalização persistente das aminotransferases não se encontra bem estabelecida em doentes com infecção crónica por VHC. São frequentes as flutuações da AST/ALT no contexto da doença hepática associada à infecção por VHC. Assim, propõe-se uma definição com base na demonstração de níveis normais de ALT em pelo menos 3 testes consecutivos, separados por pelo menos 2 meses cada um, ao longo de um período de 12 meses.

Geralmente, o grau de elevação das aminotransferases reflecte a extensão da inflamação hepática. Até à data, realizaram-se poucos estudos em doentes co-infectados com níveis normais de ALT. Apenas 7-9% desta população apresentam níveis persistentemente normais de enzimas hepáticas. A exposição aos anti-retrovíricos, abuso do álcool e outras situações explicam, em certa medida, a taxa inferior de níveis normais de ALT em doentes seropositivos para VIH com infecção crónica por VHC. Por outro lado, tem sido reportada fibrose hepática em 25 – 40% dos doentes co-infectados com níveis normais de ALT, uma prevalência superior aos 10 – 30% reportados em indivíduos mono-infectados por VHC.

Dado que menos de 15% dos indivíduos mono-infectados por VHC sem fibrose hepática ou com doença mínima progridem para cirrose num período de 15 anos, e a maioria dos doentes com níveis de ALT normais apenas apresentam doença hepática ligeira, estes indivíduos não têm sido indicados para efectuar terapêutica anti-VHC. Para além disso, têm sido descritas oscilações da actividade da ALT e baixas respostas ao tratamento em doentes com níveis de ALT normais em tratamento com IFN (Interferão), desencorajando ainda mais este tratamento. No entanto, estudos recentes em doentes mono-infectados têm alertado para a elevada progressão da fibrose hepática em doentes com infecção crónica por VHC e para a obtenção de respostas semelhantes para o tratamento com pegIFN (Interferão peguilado) e ribavirina (RBV), em doentes com níveis de aminotransferases normais ou elevados.

Recomendação:

Dado que a prevalência e a progressão para fibrose hepática avançada em doentes com níveis de ALT normais é superior em doentes infectados por VIH, estes doentes devem ser indicados para a terapêutica anti-VHC. O tratamento deverá ser recomendado com base na motivação do doente, duração da doença, estádio da fibrose e perfil virológico, independentemente dos níveis de ALT.

Interacções entre a medicação do VHC e anti-retrovíricos

A administração concomitante de anti-retrovíricos pode interferir com a terapêutica com pegIFN e RBV, pelo aumento do risco de ocorrência de efeitos adversos, através de efeitos tóxicos sobreponíveis, como a anemia e/ou neutropenia, quando a zidovudina é utilizada em conjunto com a RBV. Assim, dado que a RBV é crítica para maximizar a resposta à terapêutica anti-VHC, é aconselhável evitar o tratamento com zidovudina nestes doentes.

Dado que a RBV aumenta a fosforilação dos metabolitos activos intracelulares da didanosina, tem sido descrito um aumento da incidência de pancreatite, acidose láctica e cirrose descompensada, em doentes em tratamento com estes dois fármacos, pelo que esta combinação é actualmente contra-indicada.

Alguns estudos sugerem ainda que alguns anti-retrovíricos, como o tenofovir ou o abacavir, podem interferir com a actividade da RBV anti-VHC, bem como os metabolitos da RBV podem reduzir a fosforilação de outros análogos nucleósidos, reduzindo a actividade da terapêutica anti-retrovírica; no entanto, outros estudos contrariam estes dados. Estudos preliminares demonstraram que a farmacocinética da RBV não é afectada pela utilização concomitante de tenofovir. Esta combinação pode aumentar os metabolitos fosforilados de tenofovir no interior das células, como ocorre com a didanosina, dado que ambos os fármacos são análogos da adenosina. No entanto, não existe evidência de um risco aumentado de nefrotoxicidade associada ao tenofovir, ou de uma resposta diminuída à terapêutica anti-retrovírica, quando a RBV e o tenofovir são combinados. Não foi ainda descrita informação semelhante para o abacavir que, tal como a RBV é um análogo da guanosina.

A disfunção mitocondrial parece ser o principal mecanismo de interacção entre a RBV e os análogos nucleósidos, tal como a didanosina e a estavudina. Para além disso, o VIH e o VHC podem por si causar depleção do ADN mitocondrial e acentuar este efeito.

Recomendação:

A didanosina não deve ser utilizada com a RBV, e a zidovudina também deve ser evitada, sempre que possível.

Hepatotoxicidade de anti-retrovíricos

Em doentes em tratamento anti-retrovírico podem ser considerados vários mecanismos de hepatotoxicidade, como a disfunção mitocondrial, reacções de hipersensibilidade, lesão hepática directa e fenómenos de imuno-reconstrução.

Os análogos nucleósidos contribuem para o desenvolvimento de esteatose hepática. Esta complicação é mais prevalente em indivíduos infectados pelo genótipo 3 do VHC, o que pode explicar a rápida progressão para fibrose hepática e superior incidência de hepatotoxicidade. A didanosina e estavudina são os fármacos mais frequentemente relacionados com toxicidade mitocondrial relacionada com o fígado.

Os inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa podem causar lesão hepática por reacções de hipersensibilidade e efeitos tóxicos directos. A maioria dos estudos realizados parece demonstrar que a nevirapina é mais hepatotóxica que o efavirenze.

A maioria dos inibidores da protease tem sido associada a episódios de toxicidade hepática, sendo os regimes lopinavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir e nelfinavir os menos hepatotóxicos e tipranavir/ritonavir o mais hepatotóxico. A hiperbilirrubinemia à terapêutica com atazanavir e/ou indinavir não constitui reflexo de lesão hepática. É de notar que o ritonavir utilizado em regimes de intensificação farmacocinética de inibidores da protease não causa hepatotoxicidade.

Apesar de todas as preocupações associadas à terapêutica anti-retrovírica, relativamente à toxicidade hepática, é possível afirmar que os seus riscos são superados pelos benefícios, como evidenciam vários relatórios com taxas de mortalidade de causa hepática inferiores, em doentes em tratamento HAART. Dado que a imunossupressão promove a progressão da fibrose hepática relacionada com o VHC, é aconselhável iniciar a HAART precocemente nos doentes co-infectados. A carga viral de VIH elevada está fortemente correlacionada com a aceleração da fibrose hepática em co-infectados e a HAART permite evitar esta rápida progressão.

Recomendação:

Os doentes com infecção crónica por VHC apresentam um risco aumentado de elevação das enzimas hepáticas após exposição à maioria dos anti-retrovíricos. A abordagem da hepatotoxicidade deverá basear-se no conhecimento dos mecanismos envolvidos para cada fármaco. O tratamento da infecção por VHC pode reduzir a progressão da toxicidade hepática nestes doentes.

http://www.farmacologiaclinicahiv.org/

Junho 2007